固體制劑生產(chǎn)中由于物料流動(dòng)性較差，所以必須經(jīng)過(guò)制粒才可以改善物料的流動(dòng)性，目前常見(jiàn)的制粒方式，濕法，干法，流化床，以及其他的小眾制粒方式，干法制粒作為最常用的制粒方式之一，具備一定的優(yōu)勢(shì)：

1.不需要水或其他任何溶劑，所以適合對(duì)水或熱敏感的API；

2.環(huán)保，無(wú)廢氣排放，減少了環(huán)境污染；

3.只需一個(gè)工序完成制粒，無(wú)需干燥，高效易自動(dòng)化操作；

4.工藝放大可靠性高；

5.操作簡(jiǎn)單，成本較低。

關(guān)于干法制粒機(jī)，我們之前發(fā)布過(guò)專(zhuān)門(mén)的設(shè)備設(shè)計(jì)思考，詳情請(qǐng)點(diǎn)擊：IPhFs干法制粒工藝及設(shè)備設(shè)計(jì)思考。

干法制粒壓片工藝成片性損失的研究進(jìn)展

01

摘要

針對(duì)干法制粒壓片過(guò)程中物料成片性損失的現(xiàn)象，本文綜述了解釋該現(xiàn)象的多種機(jī)制假說(shuō)，包括"加工硬化""顆粒硬化"和"顆粒粒徑增大"。影響塑性物料成片性損失的機(jī)制和因素主要有"顆粒硬化""顆粒粒徑增大"和潤(rùn)滑劑的使用。而脆性物料在壓片過(guò)程中會(huì)發(fā)生廣泛的破碎，其成片性損失的機(jī)制主要為“顆粒硬化”，而“顆粒粒徑增大”和潤(rùn)滑劑的用法用量對(duì)脆性物料成片性損失的影響則相對(duì)較小。為減小物料成片性損失對(duì)干法制粒壓片過(guò)程的影響，本文從處方性質(zhì)、中間體薄片質(zhì)量控制、顆粒質(zhì)量控制以及潤(rùn)滑劑的使用等方面總結(jié)了干法制粒顆粒成片性損失的解決方案，以期為藥物制劑干法制粒過(guò)程優(yōu)化和控制提供參考。   

02

背景介紹

制粒是藥物片劑制備過(guò)程的共性關(guān)鍵單元之一。通過(guò)制粒可提高粉末物料的密度、改善物料的流動(dòng)性、減小粉末混合物偏析( segregation，指粉末混合物達(dá)到最佳的混合狀態(tài)后向反方向變化的現(xiàn)象，是與混合均勻相反的過(guò)程)的傾向、減少粉塵等。制粒技術(shù)通常可分為干法制粒(包括輥壓制粒和重壓制粒等)、濕法制粒(如高速剪切濕法制粒、流化床制粒)和其他制粒(如熱熔擠出制粒等)。與濕法制粒相比，干法制粒的工藝過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，包括壓縮和粉碎2步，制粒過(guò)程無(wú)需加濕加熱，適用于對(duì)濕熱敏感的物料，能耗低，且易于實(shí)現(xiàn)連續(xù)制造。

在一定的壓片壓力下，粉末或顆粒轉(zhuǎn)化為有一定抗張強(qiáng)度的片劑的能力稱(chēng)為成片性( tabletability)。成片性可通過(guò)物料壓片過(guò)程中抗張強(qiáng)度與壓力之間的關(guān)系曲線(xiàn)來(lái)表示。在干法制粒壓片工藝中，物料經(jīng)歷了2次壓縮。與粉末直接壓片工藝相比，干法制粒壓片制得的片劑發(fā)生抗張強(qiáng)度變小的現(xiàn)象稱(chēng)為“成片性損失( loss of tabletability)”。成片性損失和一次成型率低是干法制粒壓片亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。近年來(lái)，新型傳感器的應(yīng)用以及干法制粒裝備的改進(jìn)，有效提高了顆粒質(zhì)量或成型率，如應(yīng)用在線(xiàn)紅外熱成像技術(shù)監(jiān)測(cè)從進(jìn)料區(qū)到壓實(shí)區(qū)方向的粉末溫度；采用3D打印技術(shù)設(shè)計(jì)新型進(jìn)料導(dǎo)向器，改善了進(jìn)料區(qū)粉末的流動(dòng)，使壓制的薄片溫度和孔隙分布更加均勻。本文圍繞干法制?！俺善該p失”現(xiàn)象，綜述了干壓顆粒成片性損失的假說(shuō)，介紹了塑性物料和脆性物料成片性損失的特點(diǎn)，并從處方性質(zhì)、中間體薄片和顆粒的質(zhì)量控制以及潤(rùn)滑劑的使用等方面總結(jié)了干壓顆粒成片性損失的解決方案，以期為藥物制劑干法制粒的過(guò)程優(yōu)化和控制提供參考。

02

干壓顆粒成片性損失機(jī)制假說(shuō)

為解釋成片性損失現(xiàn)象的機(jī)制，研究人員提出了多種假說(shuō)，包括“ 加工硬化(work hardening)”“顆粒硬化(granule hardening)”和“顆粒粒徑增大(granule size enlargement)”等。

01

“加工硬化”假說(shuō)

WORK HARDENING

圖片

最早解釋干法制粒顆粒成片性損失現(xiàn)象的是MALKOWSKA等提出的“加工硬化”假說(shuō)，即與未經(jīng)干法制粒的粉末原料相比，經(jīng)干法制粒所得顆粒的硬度增加，抵抗形變的能力增大。例如在晶體物料的塑性變形過(guò)程中，晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生位錯(cuò)(dislocation)，提高了密度和能量，新的位錯(cuò)難以引入晶體結(jié)構(gòu)中，使晶體物料抵抗形變的能力增加，表現(xiàn)為在進(jìn)一步壓縮的過(guò)程中塑性形變減弱。如果輥壓壓力較大，這一現(xiàn)象就更加明顯。為定量評(píng)價(jià)粉體成片性降低的程度，MALKOWSKA等將干法制粒所得顆粒壓片和粉末原料直接壓片的成片性曲線(xiàn)下面積的比值定義為“再加工潛力( rework potential)”，如圖1所示：圖1中的A+B區(qū)域?yàn)槲锪现苯訅浩某善郧€(xiàn)下面積，B區(qū)域?yàn)槲锪细煞ㄖ屏：笤賶浩某善郧€(xiàn)下面積。為證明假說(shuō)的合理性，該文通過(guò)篩分法控制物料的粒度分布，分別制備了一定粒徑范圍的微晶纖維素(MCC)、磷酸氫鈣(DCP)和預(yù)膠化淀粉粉末，其中MCC和DCP為32～160μm，預(yù)膠化淀粉為100～160μm，壓縮前在DCP中添加了0.5％的硬脂酸鎂作潤(rùn)滑劑。在2個(gè)不同的重壓壓力(預(yù)膠化淀粉為23和70MPa，MCC和DCP為9和28MPa)下壓制成大片，再將大片研磨制粒。另外，用與初始粉末物料相同粒徑范圍的篩分顆粒直接壓片；對(duì)于DCP顆粒，同樣加入0.5％的硬脂酸鎂?？刂祁A(yù)膠化淀粉的壓片力最高為120MPa，MCC和DCP的壓片力最高為50 MPa。分別繪制每種物料的粉末和相應(yīng)顆粒的成片性曲線(xiàn)，計(jì)算再加工潛力，結(jié)果表明淀粉的再加工潛力最低、成片性損失最大；MCC的再加工潛力最高、成片性損失最小。

02

“顆粒硬化”假說(shuō)

GRANULE HARDENING

PATEL等指出粉體物料的“加工硬化”難以被精確測(cè)量，顆粒硬度增大的原因是顆?？紫堵实臏p小，而不是物料本身硬度的增加。因此，建議用“顆粒硬化”描述成片性損失機(jī)制，即由輥壓壓力導(dǎo)致顆?？紫堵蕼p小，所得致密的顆粒與多孔顆粒相比硬度更大、更不易變形。NORDSTR?M等認(rèn)為顆粒孔隙率控制著顆粒的可壓縮性，是影響成片性損失的關(guān)鍵因素。他們以MCC(AvicelPH101)為研究對(duì)象，研究了干法制粒和濕法制粒的顆粒孔隙率對(duì)顆粒的壓縮行為和所得片劑抗張強(qiáng)度的影響，提出了“臨界顆?？紫堵省备拍睿寒?dāng)顆粒的孔隙率小于臨界孔隙率時(shí)，顆粒存在成片性損失，制成片劑的微觀(guān)結(jié)構(gòu)(橫斷面圖片)表現(xiàn)為由顆粒碎片嵌入的大簇變形顆粒；當(dāng)顆粒的孔隙率大于臨界孔隙率時(shí)，顆粒無(wú)成片性損失問(wèn)題，壓片過(guò)程中顆粒幾乎完全被破碎成原始粉末，制得片劑的微觀(guān)結(jié)構(gòu)類(lèi)似于原始粉末直接壓片所得片劑。相似地，RAJKUMAR等采用X射線(xiàn)斷層掃描技術(shù)，觀(guān)察片劑內(nèi)部顆粒結(jié)構(gòu)的保留程度。試驗(yàn)對(duì)象為MCC PH 101、甘露醇和二者不同比例的混合物，干法制粒機(jī)的液壓分別使用2、5、8和10MPa來(lái)輥壓物料；制粒后，用硬脂酸鎂作潤(rùn)滑劑，在壓片壓力5、10和20kN下壓片。結(jié)果表明在較低的壓片壓力下，片劑內(nèi)的顆粒結(jié)構(gòu)基本保持完整，片劑的性能主要由顆粒的性質(zhì)主導(dǎo)(包括抗張強(qiáng)度和孔隙率)，片劑的孔隙率和抗張強(qiáng)度隨輥壓壓力增加而減??；壓片壓力較高時(shí)，片劑內(nèi)顆粒的結(jié)構(gòu)被破壞，片劑的孔隙率幾乎不受輥壓壓力的影響，抗張強(qiáng)度主要受壓片壓力的影響，壓片壓力越高，片劑的抗張強(qiáng)度越大。

03

“顆粒粒徑增大”假說(shuō)

GRANULE SIZE ENLARGEMENT

圖片圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)

SUN等認(rèn)為片劑的抗張強(qiáng)度是由片劑內(nèi)部的結(jié)合面積(bonding area，BA)和結(jié)合強(qiáng)度(bonding strength，BS)的相互作用決定的，于2011年提出了BABS原理。片劑內(nèi)部的BA越大或BS越高，抗張強(qiáng)度就越大。任何影響B(tài)A或BS的因素都會(huì)影響物料的成片性。由此，SUN等認(rèn)為顆粒的粒徑增大會(huì)導(dǎo)致顆粒間BA減小，從而造成片劑抗張強(qiáng)度減小，但該結(jié)論適用時(shí)還應(yīng)滿(mǎn)足2個(gè)條件：①顆粒在壓片過(guò)程中不存在廣泛的破碎；②片劑破裂時(shí)，裂紋應(yīng)沿著顆粒的表面，而不是穿過(guò)顆粒，即顆粒間的BS低于顆粒內(nèi)的BS。他們的試驗(yàn)對(duì)象為4種具有不同粒度分布的MCC，輥壓壓力為3.9 MPa，MCC干壓所得顆粒與0.5％硬脂酸鎂混合后壓片。同時(shí)，為了比較“加工硬化”和“顆粒粒徑增大”對(duì)成片性損失的貢獻(xiàn)，將MCC PH 200反復(fù)輥壓制粒，取輥壓1、2、4次的顆粒過(guò)篩，分為2個(gè)篩分段(250～500和44～106μm)；發(fā)現(xiàn)相同篩分段的顆粒，輥壓次數(shù)增加不會(huì)導(dǎo)致顆粒成片性顯著降低(即提示“加工硬化”沒(méi)有顯著影響)，而且44～106μm的顆粒成片性均大于250～500μm的顆粒。但該試驗(yàn)中使用了較高的輥壓壓力，所得顆粒有較高的密度和硬度，沒(méi)有考慮到輥壓壓力和薄片孔隙率的影響。

HERTING等報(bào)道與由大粒徑MCC和茶堿混合物制成的顆粒相比，由小粒徑的MCC和茶堿混合物制得的顆粒具有較大的粒徑和更好的成片性。該文獻(xiàn)結(jié)論為“較大粒徑的顆粒具有較好的成片性”，與SUN等報(bào)道的結(jié)論不同。對(duì)此，SUN

等解釋為：MCC和茶堿混合物的塑性低于純MCC，并且制得顆粒的孔隙率較大，該顆粒在壓片過(guò)程中產(chǎn)生了廣泛的破碎，顆粒的粒徑幾乎被還原成了初始粉末物料的粒徑，影響成片性的不是干壓顆粒的大小，而是原料的粒徑大小。因此，顆粒的“粒徑增大”是塑性物料干法制粒成片性損失的主要機(jī)制。

03

塑性和脆性物料的成片性損失機(jī)制

在干法制粒壓片過(guò)程中，多種可能的機(jī)制共同影響著物料的成片性損失。以下分別介紹塑性物料和脆性物料成片性損失的研究進(jìn)展。

01塑性物料成片性損失機(jī)制

常見(jiàn)塑性物料包括MCC、預(yù)膠化淀粉等。文獻(xiàn)報(bào)道的干法制粒顆粒成片性損失現(xiàn)象主要出現(xiàn)在塑性物料中。HERTING等以3種具有不同粒度分布的MCC為研究對(duì)象，在不同的輥壓壓力下干法制粒，篩分后獲得大、小2個(gè)篩分段，然后在159MPa的壓片力下制備片劑。結(jié)果表明，3種不同粒度分布的MCC經(jīng)干法制粒獲得的顆粒中，較大篩分段的顆粒成片性均小于較小篩分段的顆粒，證實(shí)了“顆粒粒徑增大”對(duì)成片性損失的影響。Heckel方程中的參數(shù)——平均屈服壓力( the mean yield pressure，Py)，可評(píng)價(jià)顆粒的塑性變形能力。由此計(jì)算到：對(duì)于相同篩分段的MCC顆粒，在較高輥壓壓力下所得顆粒的Py值相較于較小輥壓壓力獲得的顆粒大，說(shuō)明顆粒的塑性變形能力下降，即發(fā)生了“加工硬化”。上述研究結(jié)果表明，干法制粒壓片過(guò)程中的成片性損失是由于“顆粒粒徑增大”和“加工硬化”共同導(dǎo)致的。

PATEL等研究了“顆粒硬化”和“顆粒粒徑增大”2種機(jī)制對(duì)成片性損失的相對(duì)重要性。試驗(yàn)對(duì)象為MCC(Avicel PH-112)，分別在3個(gè)重壓壓力(12.5、37.5和93.8 MPa)下壓制顆粒，再將每個(gè)壓力下制得的顆粒進(jìn)行篩分，得到大、中、小3個(gè)篩分段，然后分別在50～600 MPa下壓片，采用質(zhì)構(gòu)儀測(cè)定“名義顆粒的破碎強(qiáng)度(nominal granule fracture strength，NGFS)”，以表示顆粒硬度。結(jié)果隨著重壓壓力增加，顆粒的NGFS增加，顆粒抵抗塑性變形的能力增加；作者用響應(yīng)面圖描述顆粒粒徑、NGFS以及二者的相互作用對(duì)片劑抗張強(qiáng)度的影響，觀(guān)察到顆粒粒徑只是對(duì)高NGFS顆粒的成片性有輕微影響，而對(duì)低NGFS顆粒的成片性沒(méi)有影響，由此認(rèn)為“顆粒硬化”對(duì)塑性物料成片性的影響比“顆粒粒徑增大”更大。

02脆性物料成片性損失機(jī)制

常見(jiàn)脆性物料包括乳糖、甘露醇、無(wú)水磷酸氫鈣(DCPA)等。通常情況下，由脆性物料制得的顆粒在壓片過(guò)程中常發(fā)生廣泛的破碎，所以顆粒粒徑的增大對(duì)脆性物料的成片性沒(méi)有影響或影響很小。壓片過(guò)程中廣泛的破碎產(chǎn)生了新的未被潤(rùn)滑的表面，可減小潤(rùn)滑劑對(duì)脆性物料的影響。ALKOWSKA等提出“加工硬化”是脆性物料成片性損失的主要機(jī)制。MOSIG等以脆性物料乳糖和碳酸鎂為研究對(duì)象進(jìn)行了試驗(yàn)，觀(guān)察到隨著輥壓壓力的增加，碳酸鎂成片性損失逐漸增大，而乳糖的成片性損失沒(méi)有變化；推測(cè)原因?yàn)椋禾妓徭V的孔隙率較高，而乳糖相對(duì)致密，在輥壓過(guò)程中，碳酸鎂的孔隙率下降多、顆粒硬度變化大，導(dǎo)致了成片性損失的增加。

值得一提的是，有些脆性物料在干法制粒后還出現(xiàn)成片性升高(increase of tabletability)的現(xiàn)象。如KUNTZ等發(fā)現(xiàn)脆性物料酰胺類(lèi)藥物(acetames，包括左乙拉西坦、吡拉西坦等)經(jīng)干法制粒后成片性增加，可能與干法制粒后酰胺類(lèi)藥物比表面積的增大有關(guān)，比表面積增加使粒子間的BA增加，繼而增加片劑的抗張強(qiáng)度。

04

干法制粒成片性損失的解決方法

干法制粒顆粒成片性損失的影響因素包括原輔料物理性質(zhì)(如粒徑、含水量、可壓縮性、比表面積等)、干法制粒工藝參數(shù)(如輥壓壓力、粉碎時(shí)間、螺桿和輥輪的轉(zhuǎn)速等)和壓片過(guò)程參數(shù)(如潤(rùn)滑劑的用法用量、壓片壓力等)，如圖2所示。

圖片

01處方性質(zhì)的影響

處方的物理性質(zhì)直接決定了是否可進(jìn)行干法制粒及所制備顆粒的質(zhì)量。制劑原料的物理性質(zhì)主要包括粒徑與粒度分布、壓縮行為和含水量等。SUN等指出，較小粒徑的原料在較低的輥壓或重壓壓力下能減少顆粒成片性損失，物料不同的物理形態(tài)也會(huì)對(duì)片劑抗張強(qiáng)度造成影響，如多晶型物和無(wú)定形等。此外，物料的水分含量會(huì)影響其變形行為和所得片劑的抗張強(qiáng)度。因此，成片性損失的機(jī)制可能受到物料水分含量的影響。GROTE等指出粉末的表面形態(tài)對(duì)片劑的抗張強(qiáng)度也有明顯的影響，在研究干法制粒顆粒的成片性損失時(shí)，應(yīng)考慮粉末的表面形態(tài)。處方物料的脆性和塑性需保持平衡。塑性物料對(duì)工藝參數(shù)更為敏感，如輥壓壓力、潤(rùn)滑劑的用量等。脆性物料往往會(huì)產(chǎn)生具有高模具壁應(yīng)力(壓片時(shí)，模具壁受外力作用而變形，此時(shí)在模具內(nèi)各部分之間產(chǎn)生相互作用的內(nèi)力，模具壁單位面積上的內(nèi)力稱(chēng)為應(yīng)力)和高彈出力的顆粒。處方中加入干黏合劑，如MCC、羥丙纖維素等，也會(huì)減少成片性損失，但會(huì)導(dǎo)致粉末流動(dòng)性變差，或在混合、輸送等過(guò)程中產(chǎn)生偏析現(xiàn)象。

02薄片的質(zhì)量控制

在干法制粒壓片過(guò)程中，中間體薄片的關(guān)鍵物料屬性，如固相分?jǐn)?shù)(solid fraction，即相對(duì)密度)、抗張強(qiáng)度等顯著影響著顆粒的粒徑、孔隙率、細(xì)粉含量、流動(dòng)性和成片性等，繼而對(duì)壓片過(guò)程產(chǎn)生影響。薄片的固相分?jǐn)?shù)測(cè)量方法有體積置換法、激光掃描法等。薄片的抗張強(qiáng)度可用三點(diǎn)彎曲法測(cè)量。HANCOCK等首先提出，薄片的固相分?jǐn)?shù)應(yīng)為0.6～0.8。當(dāng)薄片固相分?jǐn)?shù)大于0.8時(shí)，物料成片性降低。此外，制造分類(lèi)系統(tǒng)(manufacturing classification system，MCS)工作組提出，薄片的抗張強(qiáng)度應(yīng)大于1MPa，以確保研

磨時(shí)具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度；并且理想片劑的目標(biāo)是固相分?jǐn)?shù)為0.8～0.9。YU等通過(guò)分析81種物料(包括53種輔料和28種中藥提取物粉末)經(jīng)干法制粒所得薄片的抗張強(qiáng)度-固相分?jǐn)?shù)曲線(xiàn)，總結(jié)出薄片質(zhì)量的目標(biāo)區(qū)域?yàn)?.6≤固相分?jǐn)?shù)≤0.8和抗張強(qiáng)度≥1 MPa，并建立了物料輥壓行為分類(lèi)系統(tǒng)(roll

compaction behavior classification system，RCBCS)

以區(qū)分不同物料的輥壓性能，如圖3所示，表明了在干法制粒壓片的工藝過(guò)程中，中間體薄片的質(zhì)量控制目標(biāo)和最終產(chǎn)品片劑的質(zhì)量控制目標(biāo)之間的關(guān)系。

CSORDAS等以MCC、甘露醇和二者不同比例的混合物為研究對(duì)象，選取了4種型號(hào)的干法制粒機(jī)(Alexander Werke BT120、Hosokawa AlpinePharmapaktor C250、L.B. Bohle BRC 25和Gerteis Mini-Pactor)進(jìn)行干法制粒。將干法制粒機(jī)的輥壓壓力、輥輪間隙和輥輪轉(zhuǎn)速作為定量因素，將壓輥表面和密封系統(tǒng)作為定性因素，以薄片固相分?jǐn)?shù)為響應(yīng)量進(jìn)行研究[37]。結(jié)果表明，輥壓壓力越大，薄片的孔隙率越低；輥輪間隙只在使用表面光滑輥輪的情況下有影響，間隙越小，薄片越致密；當(dāng)輥輪表面有花紋時(shí)，花紋越深，薄片的厚度越大；干法制粒機(jī)的密封系統(tǒng)對(duì)薄片的相對(duì)密度產(chǎn)生了顯著影響。當(dāng)輥輪表面光滑時(shí)，采用側(cè)邊密封組件(side-seal assembly)密封系統(tǒng)能制得最致密的薄片；但采用輪輞式輥輪密封系統(tǒng)(rim-rolls sealing system)能得到密度更加均一的薄片。只在使用L.B.Bohle BRC 25型干法制粒機(jī)時(shí)觀(guān)察到輥輪轉(zhuǎn)速對(duì)薄片的固相分?jǐn)?shù)有影響，輥輪轉(zhuǎn)速越低，薄片的固相分?jǐn)?shù)越大。SOUIHI等研究表明輥輪轉(zhuǎn)速對(duì)甘露醇薄片的相對(duì)密度沒(méi)有影響，因?yàn)楦事洞紴榇嘈晕锪?，在一定壓力下的破碎行為與輥壓停留時(shí)間無(wú)關(guān)。

03顆粒質(zhì)量控制

顆粒的性質(zhì)(粒度分布、硬度等)取決于薄片的性質(zhì)、物料性質(zhì)和研磨過(guò)程參數(shù)(葉輪速度、篩孔尺寸等)等。MANGAL等以MCC共處理MCC和粗級(jí)DCPA為試驗(yàn)對(duì)象，評(píng)估了在干法制粒的連續(xù)制造過(guò)程中，輥壓壓力、輥輪轉(zhuǎn)速和研磨葉輪速度對(duì)顆粒粒度分布的影響。結(jié)果如下。①輥壓壓力增大，則所得薄片內(nèi)部粒子間的BA和BS也增大，導(dǎo)致后續(xù)研磨過(guò)程中薄片不易破碎，得到的顆粒粒徑增大，細(xì)粉含量也會(huì)增加。輥壓壓力是在連續(xù)制造過(guò)程中控制和調(diào)整粒徑的最簡(jiǎn)單方法，但較高的輥壓壓力導(dǎo)致較低的薄片孔隙率，繼而改變顆粒密度，所以必須調(diào)整后續(xù)工藝。因此，輥壓壓力不適合在連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程中控制顆粒粒度。②較高的研磨葉輪速度導(dǎo)致較低的中值粒徑和較高的細(xì)粉含量，反之亦然；雖然葉輪轉(zhuǎn)速對(duì)顆粒粒徑的影響不如輥壓壓力影響顯著，但也可實(shí)現(xiàn)對(duì)顆粒尺寸的控制，而且不會(huì)導(dǎo)致顆粒密度變化，因此無(wú)需調(diào)整后續(xù)工藝。需要注意的是，過(guò)高的葉輪轉(zhuǎn)速會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的細(xì)粉，而過(guò)低的葉輪轉(zhuǎn)速會(huì)降低顆粒的產(chǎn)量。③輥輪轉(zhuǎn)速增加，使得制粒單元填充度增加，物料在制粒單元內(nèi)的平均停留時(shí)間增加，導(dǎo)致粒徑減小。但輥輪轉(zhuǎn)速對(duì)塑性物料有影響，對(duì)脆性物料卻沒(méi)有明顯影響。曹韓韓等以MCC(WJ101)為研究對(duì)象，通過(guò)多元線(xiàn)性回歸分析得到干法制粒工藝參數(shù)與顆粒得率、脆碎度之間的回歸方程，并得到工藝參數(shù)的影響力排序?yàn)椋狠佪嗈D(zhuǎn)速>輥輪壓力>水平送料速度。顆粒得率與輥輪壓力、水平送料速度呈正相關(guān)性，與輥輪轉(zhuǎn)速呈負(fù)相關(guān)；顆粒脆碎度的結(jié)果則相反。

04潤(rùn)滑劑的用法和用量

在干法制粒壓片時(shí)有2種效應(yīng)影響片劑的抗張強(qiáng)度：①干法制粒導(dǎo)致的成片性損失；②顆粒的過(guò)度潤(rùn)滑導(dǎo)致的成片性損失。潤(rùn)滑劑的用法和用量通過(guò)影響顆粒間的BS來(lái)影響干壓顆粒的成片性損失。不同的顆粒對(duì)潤(rùn)滑劑用量的敏感性不同，這主要取決于物料的壓縮行為和顆粒的粒徑。壓片過(guò)程中，塑性物料對(duì)潤(rùn)滑劑用量較敏感，而脆性顆粒在壓縮過(guò)程中會(huì)經(jīng)歷廣泛的破碎，產(chǎn)生新的未被潤(rùn)滑的表面，從而減小潤(rùn)滑劑的影響，所以較不敏感。MOSIG等指出大粒徑顆粒的比表面積小，其表面的硬脂酸鎂層覆蓋得更完整且更厚，從而導(dǎo)致顆粒間的BS變?nèi)?，無(wú)意中放大了“顆粒粒徑增大”對(duì)物料成片性損失的影響。比起大粒徑的顆粒，小粒徑的顆粒較不易受到硬脂酸鎂的影響。MOSIG等以纖維素、乳糖、碳酸鎂和2種MCC粉末為試驗(yàn)對(duì)象，對(duì)比了顆粒潤(rùn)滑(顆粒與潤(rùn)滑劑混合2 min)和模具潤(rùn)滑(潤(rùn)滑模具和沖頭)對(duì)顆粒成片性的影響，而且根據(jù)顆粒的比表面積對(duì)潤(rùn)滑劑的用量進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化處理。結(jié)果表明，與顆粒潤(rùn)滑相比，模具潤(rùn)滑有更高的成片性；通過(guò)控制潤(rùn)滑劑的用量，可降低顆粒粒徑對(duì)塑性物料成片性的影響。

05

總結(jié)與展望

在干法制粒壓片過(guò)程中，物料需要經(jīng)歷2次壓縮過(guò)程，干壓顆粒存在成片性損失的風(fēng)險(xiǎn)。多種可能的機(jī)制和因素共同影響著干法制粒顆粒的成片性。對(duì)于塑性物料，影響干壓顆粒成片性的機(jī)制和因素主要包括“顆粒粒徑增大”“顆粒硬化”和潤(rùn)滑劑的用法用量，且塑性物料占主導(dǎo)的制劑處方對(duì)制備過(guò)程中的工藝參數(shù)更為敏感。對(duì)于脆性物料，“顆粒硬化”對(duì)成片性影響較大，而“顆粒粒徑增大”和潤(rùn)滑劑的用法用量影響較小。在潤(rùn)滑劑使用方面，與模具潤(rùn)滑相比，顆粒潤(rùn)滑對(duì)成片性的負(fù)面影響更大。

深入理解關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)與顆粒成片性損失之間的關(guān)系，闡明成片性損失的機(jī)制和影響因素，有利于尋找解決成片性損失的方法，以及設(shè)計(jì)出穩(wěn)健的干法制粒壓片工藝。